Le lien entre le norovirus et la maladie de Crohn pourrait indiquer de nouvelles thérapies

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Une nouvelle étude a peut-être résolu un mystère entourant la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire de l’intestin où les défenses immunitaires, destinées à attaquer les microbes envahisseurs, ciblent à tort le tube digestif de l’organisme. Le norovirus, une infection courante qui provoque des vomissements et de la diarrhée, est l’un des nombreux virus et bactéries censés déclencher l’apparition de la maladie chez les patients atteints de Crohn, mais le domaine ne sait pas pourquoi.

Un indice a émergé lorsque des études antérieures ont révélé qu’un certain changement génétique (mutation) est présent chez la plupart des patients atteints de la maladie. Cette mutation rend les cellules de la muqueuse intestinale plus vulnérables aux dommages. Le mystère s’est encore approfondi, cependant, quand on a appris que la moitié de tous les Américains avaient cette même mutation génétique conférant un risque, mais que moins d’un demi-million développaient la maladie de Crohn.

Publication en ligne le 5 octobre dans la revue La nature, les nouveaux travaux sur des souris et des tissus humains ont révélé pour la première fois que chez des individus en bonne santé, des défenseurs immunitaires appelés lymphocytes T sécrètent une protéine appelée inhibiteur de l’apoptose cinq (API5), qui signale au système immunitaire d’arrêter l’attaque contre les cellules de la muqueuse intestinale. Cette protéine ajoute une couche supplémentaire de protection contre les dommages immunitaires, de sorte que même les personnes porteuses de la mutation peuvent avoir un intestin sain. Cependant, les chercheurs ont également découvert que l’infection à norovirus bloque la sécrétion d’API5 par les cellules T chez les souris élevées pour avoir une forme de rongeur de la maladie de Crohn, tuant les cellules de la muqueuse intestinale dans le processus.

Dirigé par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, le travail soutient la théorie selon laquelle l’API5 protège la plupart des personnes atteintes de la mutation contre la maladie jusqu’à ce qu’un deuxième déclencheur, tel qu’une infection à norovirus, en pousse certaines à franchir le seuil de la maladie.

Dans des expériences centrées sur des souris génétiquement modifiées pour avoir la mutation liée à la maladie de Crohn chez l’homme, des souris ayant reçu une injection d’API5 ont survécu, tandis que la moitié du groupe non traité est décédée. Cela a confirmé l’idée que la protéine protège les cellules intestinales, disent les auteurs de l’étude. Dans les tissus humains, les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes de la maladie de Crohn avaient entre cinq et dix fois moins de lymphocytes T producteurs d’API5 dans leur tissu intestinal que celles qui n’étaient pas atteintes de la maladie.

« Nos découvertes offrent un nouvel aperçu du rôle clé joué par l’inhibiteur de l’apoptose cinq dans la maladie de Crohn », déclare l’auteur principal de l’étude et gastro-entérologue Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD. « Cette molécule pourrait constituer une nouvelle cible pour le traitement de cette maladie auto-immune chronique, qui s’est révélée difficile à gérer sur le long terme. »

Matsuzawa-Ishimoto, chercheur postdoctoral à NYU Langone Health, note que les thérapies actuelles, qui agissent en supprimant le système immunitaire, exposent les patients à un risque élevé d’infection et deviennent souvent moins efficaces après quelques années d’utilisation. Une méthode de traitement ciblant API5, ajoute-t-il, pourrait éviter ces problèmes.

Dans une autre série d’expériences, les chercheurs ont créé des structures ressemblant à des organes à partir de tissus prélevés sur des humains testés positifs pour la mutation. Notamment, ces structures étaient constituées uniquement de cellules de la muqueuse intestinale. Ensuite, l’équipe de recherche a déposé l’API5 dans ces « mini intestins » et a découvert que ce traitement protégeait les cellules de la muqueuse intestinale. De plus, l’ajout de cellules T productrices d’API5 a également protégé la muqueuse intestinale.

« Les résultats de notre enquête aident à expliquer pourquoi les liens génétiques avec la maladie de Crohn sont beaucoup plus larges que le nombre réel de personnes atteintes de la maladie », déclare le co-auteur principal de l’étude et biochimiste Shohei Koide, PhD. Koide est professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de NYU Langone et membre de son Perlmutter Cancer Center.

« Notre étude suggère que lorsque le norovirus infecte ceux qui ont une capacité affaiblie à produire l’inhibiteur de l’apoptose cinq, il fait pencher la balance vers une maladie auto-immune à part entière », ajoute le co-auteur principal de l’étude et microbiologiste Ken Cadwell, PhD, professeur de la famille Recanati de Microbiologie à NYU Langone.

Cadwell prévient que si les auteurs de l’étude ont dérivé la protéine API5 de tissus humains plutôt que de rongeurs, il reste difficile de savoir si le traitement par injection peut être administré en toute sécurité chez l’homme.

L’équipe de recherche prévoit ensuite d’explorer les effets à long terme des injections d’API5 pour mieux comprendre si le traitement prospectif peut gérer efficacement la maladie de Crohn, qui peut éclater à plusieurs reprises sur une longue période.

Le financement de l’étude a été fourni par les subventions des National Institutes of Health RO1L123340, RO1DK093668, RO1AI140754, RO1AI121244, RO1AI130945, RO1DK124336 et RO1DK088199. Un financement supplémentaire a été fourni par le Howard Hughes Medical Institute, la Kenneth Rainin Foundation, la Crohn’s & Colitis Foundation et la Takeda-Columbia-NYU Alliance.

Cadwell a reçu un soutien à la recherche de Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech et Abbvie, et a été consultant pour Puretech Health, qui développe des thérapies de microbiome, ainsi que GentiBio et Synedgen. Koide a reçu un soutien à la recherche d’Argenx BVBA, de Black Diamond Therapeutics et de Puretech Health, et a été consultant pour Black Diamond Therapeutics. NYU Langone a des brevets en instance (10 722 600, 62/935 035 et 63/157 225) pour des thérapies développées à partir de cette approche de traitement, dont Cadwell, Koide et Matsuzawa-Ishimoto, et NYU Langone peuvent bénéficier financièrement. Les termes et conditions de ces relations sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone.

En plus de Matsuzawa-Ishimoto, Koide et Cadwell, d’autres chercheurs de l’étude NYU impliqués dans l’étude étaient Xiaomin Yao, PhD; Akiko Koide, PhD; Beatrix Ueberheide, PhD; Jordan Axelrad, MD,MPH; Jessica Neil, Ph.D.; Joseph Devlin, PhD; Eugène Rudensky, PhD; M Zahidunnabi Dewan, PhD; Michael Cammer, PhD; Kelly Ruggles, Ph.D. ; et Daniel Mucida, PhD. Parmi les autres chercheurs de l’étude figuraient Bernardo Reis, PhD, et Roham Parsa, PhD, de l’Université Rockefeller à New York ; Richard Blumberg, PhD, à la Harvard Medical School de Boston, Mass. ; et Yi Ding, PhD, chez Geisinger Health à Danville, Pennsylvanie.

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