Des chercheurs sur les chélateurs de radium travaillent à l’amélioration des thérapies ciblées contre le cancer

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Un effort de collaboration est en cours au Oak Ridge National Laboratory (ORNL) dans le Tennessee, aux États-Unis, pour explorer la chimie du radium et utiliser ces découvertes pour faire progresser les traitements contre le cancer. L’objectif est de coupler la cytotoxicité des particules α avec la spécificité tumorale des vecteurs de ciblage biologique pour détruire sélectivement les cellules cancéreuses.

La chimiste médicinale Nikki Thiele dirige les efforts expérimentaux du projet, tandis que le chimiste physique Alexander Ivanov dirige les aspects informatiques. Et le scientifique principal Paul Benny – qui travaille avec des radionucléides diagnostiques et thérapeutiques depuis des décennies – supervise la production des radio-isotopes.

L’équipe a capturé des détails au niveau atomique sur la chélation du radium et a découvert qu’un chélateur appelé « macropa » a la plus haute affinité au pH physiologique jamais signalée pour l’ion radium.

Le radium-223 est le seul radio-isotope émetteur de particules α actuellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis comme traitement contre le cancer. Ce a été utilisé pour traiter le cancer des os chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastasé, mais l’équipe de l’ORNL affirme que le radium-223 pourrait traiter n’importe quel cancer s’il peut être administré au bon endroit.

Le radium imite le calcium dans le corps, il est donc naturellement absorbé par les os et tue les cellules cancéreuses en émettant des particules α à très haute énergie. «Ces particules sont une forme de rayonnement ionisant, qui provoque des cassures double brin dans l’ADN», explique Thiele.

L’équipe souhaite étendre l’utilité thérapeutique du radium-223 pour traiter les métastases cancéreuses des tissus mous, et pour ce faire, elle doit être capable de lier et de déplacer l’ion radium, le redirigeant vers ces tumeurs à l’extérieur de l’os. Cela nécessite des chélateurs pour le radium-223, mais ceux-ci sont restés insaisissables.

Éclairer la chimie de coordination du radium

Pour développer de tels chélateurs améliorés, l’équipe de l’ORNL travaille à comprendre la chimie de coordination du radium. «La chimie de coordination décrit les interactions de liaison entre un métal et les groupes actifs de molécules», explique Ivanov. « Et si vous connaissez ces principes fondamentaux, cela nous donnera une base pour concevoir de nouveaux chélateurs plus stables et plus sélectifs. »

Macrope

L’ORNL, l’un des 17 laboratoires nationaux du Département américain de l’énergie (DOE), produit en effet l’actinium-227, précurseur du radium-223, pour le géant international de la chimie Bayer, dans le cadre d’un contrat entamé il y a plusieurs années. Le traitement est commercialisé sous le nom de Xofigo, qui a été approuvé par la FDA en mai 2013.

«Nous sommes dans une très bonne position ici à l’ORNL pour étudier la chimie du radium», note Thiele. « Nous avons accès ici à des quantités importantes de radium-223 pour faire cette recherche scientifique fondamentale. » Elle ne peut pas quantifier la quantité de cet isotope disponible à l’ORNL, mais décrit son approvisionnement comme « suffisant pour répondre à la demande d’utilisation mondiale de Xofigo » comme traitement du cancer de la prostate métastatique.

Alors que l’équipe de Thiele détermine expérimentalement les constantes de stabilité du radium-223, pour montrer la force de l’interaction entre une molécule donnée et le radium, le groupe d’Ivanov travaille à mieux comprendre les détails au niveau atomique qui sont nécessaires pour comprendre comment les orbitales interagissent.

«Le radium est cette grosse boule diffuse et pelucheuse de charge positive, et les chélateurs sont chargés négativement, de sorte que les interactions de liaison entre le radium et les chélateurs sont électrostatiques», explique Thiele. « Mais le radium est si pelucheux et si diffus dans sa charge qu’aucun chélateur ne peut vraiment s’accrocher à l’ion radium, en particulier in vivo. » Ainsi, elle et ses collègues tentent de trouver un chélateur capable de stabiliser suffisamment le radium pour ensuite le transporter vers une cellule tumorale.

L’IA peut aider

Ivanov fait écho au sentiment. « Ouais, nous essayons essentiellement d’attraper cette balle duveteuse », dit-il. Pour ce faire, lui et ses collègues utilisent des calculs de chimie quantique qui leur permettent de scruter l’intérieur du radium pour voir sa structure électronique et comment les orbitales de la molécule de ligand se chevauchent avec les orbitales vacantes sur le radium. Ils ont découvert que la liaison est ionique et que l’attraction électrostatique joue un rôle énorme.

[Ra(macropa)]

«Il existe de nombreuses molécules disponibles – comme des centaines de millions de molécules différentes – qui peuvent potentiellement lier et stabiliser le radium, et de nouvelles méthodes d’apprentissage automatique et d’IA pourraient nous aider à identifier ces molécules», déclare Ivanov. Mais il souligne l’importance des efforts expérimentaux de Thiele pour vérifier ces prédictions théoriques.

Non seulement Ivanov veut connaître ces valeurs expérimentales pour déterminer si ses calculs sont exacts, mais Thiele tient également à savoir si ses valeurs expérimentales peuvent être reproduites par calcul. Forts de ces connaissances, ils peuvent continuer à améliorer le modèle afin d’être de plus en plus efficaces pour prédire les stabilités des complexes de radium.

Pendant ce temps, aucun de ces travaux ne serait possible si Benny et son équipe ne produisaient pas de radio-isotopes. Ils passent par une série de séparations pour isoler le radium des parents actinium-227 et thorium-227, puis ils le produisent sous une forme utilisable pour les expériences de Thiele, explique Benny.

Le travail d’équipe ne s’arrêtera pas une fois que les chercheurs de l’ORNL auront identifié des chélateurs appropriés pour le radium, ce qu’ils espèrent bientôt. À ce stade, ils devront collaborer avec d’autres qui ont une expertise qu’ils n’ont pas à l’ORNL.

Par exemple, pour déterminer si un nouveau chélateur hypothétique peut délivrer du radium-223 aux tumeurs, les chercheurs devraient collaborer avec une ou plusieurs personnes ayant accès à des installations animales afin que les tumeurs puissent être examinées, très probablement dans un modèle de souris. Ces partenaires pourraient, par exemple, être des biochimistes d’une autre institution ou des scientifiques qui travaillent dans des hôpitaux ou des établissements médicaux.

Nouvel intérêt pour le radium

Justin Wilson, professeur au département de chimie et de biologie chimique de l’Université Cornell à New York, aux États-Unis, qui n’a pas participé à cette recherche, est enthousiasmé par le travail à l’ORNL. Il note que le radium a été un élément obscur historiquement, bien qu’il ait été important pour la découverte initiale du rayonnement par Marie Curie il y a plus d’un siècle. Il n’a pas attiré beaucoup d’attention jusqu’en 2013, lorsque le radium a été approuvé comme traitement des métastases osseuses du cancer de la prostate, dit-il.

«Depuis lors, le processus de réflexion sur le radium a en quelque sorte basculé – il a suscité beaucoup d’intérêt en termes de compréhension de la chimie de cet élément et de la capacité des scientifiques à exploiter ses propriétés chimiques pour diversifier son utilisation en tant qu’agent thérapeutique», se souvient Wilson. , qui possède une expertise dans la chélation des radiométaux.

Cette nouvelle recherche de l’ORNL a fourni des données thermodynamiques fondamentales sur la façon dont le radium interagit avec quelques chélateurs chimiques, dit-il. C’est important parce que c’est tellement radioactif, et un élément tellement inhabituel, qu’une grande partie de ces informations n’étaient tout simplement pas disponibles.

Nous essayons essentiellement d’attraper cette balle pelucheuse

Les efforts visant à fabriquer des chélateurs du radium pour modifier ses propriétés de biodistribution et de ciblage des tumeurs ont effectivement fonctionné dans l’obscurité, mais ce dernier travail de l’ORNL offre un moyen expérimental d’évaluer l’efficacité de divers chélateurs en termes d’affinité de liaison thermodynamique pour le radium , dit Wilson.

Il est impressionné que cette équipe ait travaillé avec autant de succès sur un élément radioactif. « Non seulement la chimie analytique est approfondie – pour obtenir ces valeurs analytiques, vous devez être très précis et très prudent dans la manière dont vous effectuez vos mesures – mais vous avez également affaire à des matières radioactives qui présentent un risque radiologique potentiel et n’est pas très disponible pour la plupart des laboratoires de recherche », explique Wilson Monde de la chimie.

Il espère que ce travail inspirera d’autres à adopter certaines de ces techniques dans leurs propres laboratoires et à les utiliser plus largement pour mesurer les constantes de stabilité du radium. «Si nous obtenons une masse critique suffisante et que nous commençons à accumuler de nombreuses données en termes d’affinité thermodynamique pour le radium, cela, combiné à des données informatiques, nous donnera un certain pouvoir prédictif en termes de conception de nos chélateurs, ce qui serait soigné », déclare Wilson.

État de délabrement

Gauthier Deblonde, radiochimiste à la division des sciences nucléaires et chimiques du Lawrence Livermore National Laboratory en Californie, convient que l’équipe de l’ORNL pourrait avoir un fort impact sur le type émergent de traitements contre le cancer connus sous le nom de thérapies alpha ciblées.

Ces chercheurs semblent avoir résolu le principal problème du radium en tant que traitement anticancéreux, à savoir que les chélateurs organiques classiques ne fonctionnent pas avec le radium, explique Deblonde, qui n’a pas non plus participé aux études de l’ORNL.

Entre-temps, on s’inquiète beaucoup de l’actuel manque d’expertise en radiochimie dans de nombreuses régions du monde, notamment aux États-Unis, en Europe et en Australie. En effet, les scientifiques de haut niveau qui sont entrés dans le domaine dans les années 1970 atteignent l’âge de la retraite et il ne semble pas y avoir un cadre suffisant de chercheurs dans le pipeline.

« Il n’y a pas assez de formation en radiochimie, il n’y a pas assez de programmes dans les universités ou même dans les laboratoires nationaux du DOE américain pour former les gens, et c’est quelque chose qui serait formidable », prévient Thiele.

Ivanov suggère qu’une partie du problème est également liée à la faible disponibilité de ces isotopes. Ils sont accessibles à l’ORNL, mais pas dans la plupart des universités ou des instituts de recherche. «C’est un long processus que de demander cet isotope, et cela peut être coûteux», dit-il.

Il existe également des questions de sécurité inhérentes au travail avec des radio-isotopes, et de telles recherches sont extrêmement difficiles et chronophages. « Rédiger la proposition, puis obtenir les isotopes et parler aux responsables de la sécurité, et transférer ces isotopes d’une installation à une autre, est un long processus », déclare Ivanvov. Il suggère que cela pourrait également expliquer la pénurie de personnel intéressé à faire les expériences radiologiques.

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