Dans la nouvelle étude, publiée le 8 décembre dans Recherche contre le cancerles scientifiques ont utilisé un modèle préclinique de cancer de la vessie pour étudier le rôle de l’enzyme appelée APOBEC3G dans la promotion de la maladie et ont découvert qu’elle augmentait considérablement le nombre de mutations dans les cellules tumorales, stimulant la diversité génétique des tumeurs de la vessie et accélérant la mortalité.

« Nos résultats suggèrent qu’APOBEC3G est un contributeur important à l’évolution du cancer de la vessie et devrait être considéré comme une cible pour les futures stratégies de traitement », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Bishoy M. Faltas, professeur adjoint de biologie cellulaire et du développement à Weill Cornell Medicine, et un oncologue spécialisé dans les cancers urothéliaux au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

La famille d’enzymes APOBEC3 est capable de muter l’ARN ou l’ADN – en modifiant chimiquement un nucléotide cytosine (lettre « C » dans le code génétique). Cela peut entraîner un nucléotide erroné à cette position. Les rôles normaux de ces enzymes, y compris APOBEC3G, sont de combattre les rétrovirus comme le VIH – ils tentent d’entraver la réplication virale en faisant muter les cytosines dans le génome viral.

La dangerosité inhérente à ces enzymes suggère que des mécanismes doivent être en place pour les empêcher de nuire à l’ADN cellulaire. Cependant, il y a une dizaine d’années, des chercheurs utilisant de nouvelles techniques de séquençage de l’ADN ont commencé à découvrir des mutations étendues de type APOBEC3 dans l’ADN cellulaire dans le contexte du cancer. Dans une étude de 2016 sur des échantillons de tumeurs de la vessie humaine, le Dr Faltas, qui est également directeur de la recherche sur le cancer de la vessie à l’Englander Institute for Precision Medicine et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center, a découvert qu’une forte proportion des mutations dans ces tumeurs étaient liées à APOBEC3 – et que ces mutations semblaient jouer un rôle en aidant les tumeurs à échapper aux effets de la chimiothérapie.

De telles découvertes indiquent la possibilité que les cancers exploitent généralement les APOBEC3 pour faire muter leurs génomes. Cela pourrait les aider non seulement à acquérir toutes les mutations nécessaires à la croissance cancéreuse, mais également à renforcer leur capacité à se diversifier et à « évoluer » par la suite, permettant ainsi une croissance et une propagation supplémentaires malgré les défenses immunitaires, les traitements médicamenteux et d’autres facteurs indésirables.

Dans la nouvelle étude, le Dr Faltas et son équipe, dont le premier auteur, le Dr Weisi Liu, associé de recherche postdoctorale, ont abordé le rôle spécifique d’APOBEC3G dans le cancer de la vessie avec des expériences directes de cause à effet.

APOBEC3G est une enzyme humaine introuvable chez la souris. L’équipe a donc éliminé le gène de la seule enzyme de type APOBEC3 chez la souris, en le remplaçant par le gène de l’APOBEC3G humain. Les chercheurs ont observé que lorsque ces souris APOBEC3G étaient exposées à un produit chimique favorisant le cancer de la vessie qui imite les agents cancérigènes de la fumée de cigarette, elles devenaient beaucoup plus susceptibles de développer cette forme de cancer (76 % ont développé un cancer) par rapport aux souris dont le gène APOBEC a été frappé. retirés et non remplacés (53 % ont développé un cancer). De plus, au cours d’une période d’observation de 30 semaines, toutes les souris knock-out ont survécu, tandis que près d’un tiers des souris APOBEC3G ont succombé au cancer.

À leur grande surprise, les chercheurs ont découvert que l’APOBEC3G dans les cellules de souris était présente dans le noyau, où l’ADN cellulaire est conservé à l’aide d’une technique de microscopie de « sectionnement optique ». Auparavant, on pensait que cette protéine ne résidait qu’à l’extérieur du noyau. Ils ont également découvert que les tumeurs de la vessie des souris APOBEC3G présentaient environ deux fois plus de mutations que les tumeurs des souris knock-out uniquement.

En identifiant la signature mutationnelle spécifique d’APOBEC3G et en la cartographiant dans les génomes tumoraux, l’équipe a trouvé de nombreuses preuves que l’enzyme avait causé une plus grande charge mutationnelle et une plus grande diversité génomique dans les tumeurs, expliquant probablement la plus grande malignité et mortalité chez les souris APOBEC3G. « Nous avons observé une signature mutationnelle distincte causée par APOBEC3G dans ces tumeurs qui est différente des signatures causées par d’autres membres de la famille APOBEC3 », a déclaré le Dr Liu.

Enfin, les chercheurs ont recherché la signature mutationnelle d’APOBEC3G dans une base de données d’ADN tumoral humain largement utilisée, The Cancer Genome Atlas, et ont découvert que ces mutations semblent être courantes dans les cancers de la vessie et sont liées à de pires résultats.

« Ces résultats éclaireront les efforts futurs visant à restreindre ou à orienter l’évolution des tumeurs en ciblant les enzymes APOBEC3 avec des médicaments », a déclaré le Dr Faltas.