En utilisant ces méthodes innovantes, les chercheurs ont découvert un réseau de communication de cellule à cellule entraînant des cicatrices à mesure que la maladie du foie progresse. Les résultats, publiés en ligne le 4 janvier dans Science Médecine translationnellepourrait conduire à de nouveaux traitements.

Caractérisée par de la graisse dans le foie et souvent associée au diabète de type 2, à l’hypertension et à des lipides sanguins élevés, la NAFLD est une menace mondiale. Aux États-Unis, on estime que 30 à 40 % des adultes sont touchés, environ 20 % de ces patients présentant un stade plus avancé appelé stéatohépatite non alcoolique, ou NASH, qui se caractérise par une inflammation du foie et peut évoluer vers une cicatrisation avancée. (cirrhose) et insuffisance hépatique.

La NASH est également la cause de cancer du foie qui augmente le plus rapidement dans le monde. Étant donné que les stades avancés de la NASH sont causés par l’accumulation de fibrose ou de cicatrices, les tentatives de blocage de la fibrose sont au centre des efforts pour traiter la NASH, mais aucun médicament n’est actuellement approuvé à cette fin, affirment les chercheurs.

Dans le cadre des expériences, les chercheurs ont effectué un séquençage à un seul noyau dans des études parallèles sur des modèles murins de NASH et des tissus hépatiques humains de neuf sujets atteints de NASH et de deux témoins. Ils ont identifié un nombre partagé de 68 paires de cibles médicamenteuses potentielles pour les deux espèces. De plus, les chercheurs ont poursuivi l’une de ces paires en testant un médicament anticancéreux existant chez la souris comme preuve de concept.

« Nous avons cherché à comprendre la base de cette cicatrisation fibreuse et à identifier les cibles médicamenteuses qui pourraient conduire à de nouveaux traitements pour la NASH avancée en étudiant les cellules étoilées hépatiques, qui sont les principales cellules productrices de cicatrices dans le foie », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Scott L. Friedman, MD, professeur de médecine Irene et Dr Arthur M. Fishberg, doyen de la découverte thérapeutique et chef des maladies du foie à Icahn Mount Sinai. « En combinant cette nouvelle approche d’imagerie du foie en verre – une méthode avancée de nettoyage des tissus qui permet une analyse approfondie – avec l’analyse de l’expression génique dans des cellules étoilées individuelles, nous avons dévoilé une toute nouvelle compréhension de la façon dont ces cellules génèrent des cicatrices à mesure que la NASH progresse vers la fin étapes. »

Les chercheurs ont découvert que dans les maladies avancées, les cellules étoilées développent un réseau dense, ou maillage, d’interactions entre elles qui facilitent ces 68 paires d’interactions uniques non identifiées auparavant dans cette maladie.

« Nous avons confirmé l’importance d’une telle paire de protéines, NTF3-NTRK3, en utilisant une molécule déjà développée pour bloquer NTRK3 dans les cancers humains et l’avons réutilisée pour établir son potentiel en tant que nouveau médicament pour lutter contre la fibrose NASH », a déclaré le premier auteur Shuang (Sammi ) Wang, PhD, instructeur à la Division des maladies du foie. « Cette nouvelle compréhension du développement de la fibrose suggère que la fibrose avancée peut avoir un répertoire unique de signaux qui accélèrent la cicatrisation, qui représentent un ensemble de cibles médicamenteuses auparavant non reconnu. »

Les chercheurs émettent l’hypothèse que les circuits de communication entre les cellules évoluent à mesure que la maladie progresse, de sorte que certains médicaments peuvent être plus efficaces plus tôt et d’autres à des stades plus avancés. Et le même médicament peut ne pas fonctionner à tous les stades de la maladie.

Les chercheurs travaillent actuellement avec les chimistes d’Icahn Mount Sinai pour optimiser davantage les inhibiteurs de NTRK3 pour le traitement de la fibrose hépatique. Ensuite, les chercheurs prévoient de cribler fonctionnellement tous les interacteurs candidats dans un système de culture cellulaire, suivis de tests dans des modèles précliniques de maladie hépatique, comme ils l’ont fait pour NTRK3. En outre, ils espèrent étendre leurs efforts pour déterminer si des interactions similaires entre les cellules fibrogènes sous-tendent la fibrose d’autres tissus, notamment le cœur, les poumons et les reins.

L’article s’intitule « Un circuit de signalisation autocrine dans les cellules étoilées hépatiques sous-tend la fibrose avancée dans la stéatohépatite non alcoolique ».

Les autres co-auteurs sont : Kenneth Li (Icahn Mount Sinai) ; Eliana Pickholz Li (Icahn Mont Sinaï); Ross Dobie (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Kylie P. Matchett (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Neil C. Henderson (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Chris Carrico (Gordian Biotechnology, Californie); Ian Driver (Gordian Biotechnology, Californie); Martin Borch Jensen (Gordian Biotechnology, Californie); Li Chen PharmaNest, Inc., NJ); Mathieu Petitjean (PharmaNest, Inc., NJ); Dipankar Bhattacharya (Icahn Mont Sinaï); Maria I. Fiel (Icahn Mont Sinaï); Xiao Liu (Université de Californie) ; Tatiana Kisseleva (Université de Californie) ; Uri Alon (Institut Weizmann des Sciences, Israël) ; Miri Adler (École de médecine de l’Université de Yale, CT); Ruslan Medzhitov (École de médecine de l’Université de Yale, CT).

Le travail a été soutenu, en partie, par des fonds des National Institutes of Health Grant Numbers R01DK56621, R01DK128289, TR004419, P30CA196521, R01DK101737, R01DK099205, R01DK111866, R01AA028550, P50AA011999, P30 DK12051AA0.