Une synthèse rationalisée de l’antipaludique (–)-quinine par des chercheurs au Japon a présenté «l’économie du pot» comme une stratégie biologique durable pour la production chimique. L’équipe a réalisé la synthèse totale en 18 étapes dans une séquence de cinq réactions, réduisant à la fois les déchets et gagnant du temps dans leur processus soigneusement conçu.

La quinine, un alcaloïde extrait de l’écorce du quinquina, est un antipaludique important et est utilisée pour traiter la maladie depuis plus de 400 ans. Cependant, la structure chirale complexe rend également la quinine précieuse pour les chimistes organiques, à la fois en tant que ligand chiral et organocatalyseur asymétrique. Au cours des 100 dernières années, de nombreux chercheurs différents ont réalisé des synthèses totales par étapes de cette cible difficile, mais les faibles rendements correspondants ont signifié que la synthèse n’a jamais remplacé l’extraction naturelle.

Dans une nouvelle approche simplifiée, Yujiro Hayashi et son équipe de l’Université de Tohoku au Japon ont combiné plusieurs étapes dans un seul réacteur, améliorant à la fois l’efficacité et les références écologiques de la synthèse. Ce processus, connu sous le nom d’économie de pot, évite non seulement le besoin de plusieurs purifications chronophages, mais permet également à des réactifs uniques de catalyser plusieurs étapes de réaction. «La synthèse en un seul pot présente de nombreux avantages intrinsèques: fonctionnement simple, efficacité massique élevée, faible coût et moins de déchets», explique Wei Zhang, chimiste vert à l’université du Massachusetts à Boston, aux États-Unis. « Ce sont également quelques-uns des aspects clés de la durabilité que nous pouvons aborder en chimie organique. »

Cependant, la conception de ce type de processus intégré présente un certain nombre de défis complexes. La compatibilité des groupes fonctionnels est une considération clé et les réactifs doivent tolérer un mélange de substrats, d’intermédiaires et de produits, tout en réalisant efficacement et sélectivement les transformations souhaitées. «Les matières premières restantes, les sous-produits et les sous-produits peuvent également perturber les réactions successives», explique Hayashi. « La clé du succès des réactions en un seul pot est de comprendre ce qui se passe dans le récipient de réaction. »

Dans la première des cinq séquences de réaction, Hayashi a effectivement établi la stéréochimie en utilisant un organocatalyseur doux précédemment rapporté par le groupe. Les quatre transformations suivantes, toutes médiées par la base DBU, ont formé le cycle pipéridine central de la quinine avec un rendement de 66 %. Les étapes suivantes ont manipulé cette structure centrale et, dans le pot quatre, une addition organométallique a introduit le fragment quinoléine. De manière significative, cette étape autonome a permis à l’équipe d’accéder à des dérivés de quinine, particulièrement précieux pour une utilisation en tant que réactifs asymétriques, dans la séquence de réaction finale. «Son échafaudage chiral avec une fraction amine basique est une excellente structure pour les organocatalyseurs. Mais, utilisé comme matériau de départ, sa dérivatisation est très limitée», explique Hayashi. « Avec notre méthode de synthèse, il est facile de modifier la fraction quinoléine : pour la fonctionnaliser ou fabriquer un dérivé de naphtalène à la place. » L’équipe a réalisé la synthèse à l’aide d’un S_N2 pour former la bicyclette caractéristique de quinuclidine, atteignant le rendement synthétique le plus élevé (14%) de quinine jamais rapporté.

«Les synthèses simplifiées telles que les réactions en un seul pot sont l’approche naturelle de la fabrication de produits chimiques», commente Zhang. « Ils ne sont pas seulement destinés au laboratoire de recherche, mais représentent également l’orientation future de la fabrication de produits chimiques. »

Hayashi tient à ce que l’économie du pot devienne un élément standard de la planification synthétique et a déjà appliqué cette stratégie à un certain nombre de produits naturels et de médicaments. «Il est important de synthétiser des molécules de manière efficace et sans danger pour l’environnement», déclare-t-il. « Je crois que l’économie du pot est un aspect fondamental de la chimie verte. »