(-)-Quinine

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Je me souviens d’une conversation avec mon superviseur industriel lors de ma première semaine en tant que chimiste des procédés alors qu’il expliquait le contexte de mon projet. ‘Vraiment? Vous avez fait 100kg en utilisant cette voie ? C’est long de quinze pas ! dis-je en regardant le nombre de flèches dans le schéma. « Eh bien, » répondit-il patiemment, « nous n’avons en fait isolé qu’un seul intermédiaire, donc en un sens, il ne fait que deux étapes ».

À l’ère du télescopage, de la synthèse totale évolutive et de la concurrence féroce, la définition d’une étape chimique – et donc de savoir qui a le chemin le plus court vers une cible – peut être controversée. Les nouvelles technologies telles que les cascades biocatalytiques et la chimie en flux permettent plus facilement que jamais d’éviter d’isoler les intermédiaires, et les chimistes semblent presser de plus en plus d’informations sur leurs flèches au fil des décennies.

Il y a dix ans, en tant qu’étudiant en synthèse totale, j’avais des opinions bien arrêtées sur ce sujet, mais en tant que chimiste des procédés, c’est maintenant mon travail de brouiller autant que possible les lignes entre les étapes. Vous voyez, les bilans, les isolements et les purifications sont incroyablement gourmands en ressources et en temps à grande échelle. De plus, le nettoyage et la vérification des réacteurs après utilisation prennent souvent autant de temps que l’exécution de la chimie. Ainsi, comme des étudiants de premier cycle essayant de cuisiner un repas avec une seule casserole et une seule fourchette, nous nous efforçons d’utiliser le moins d’équipement possible dans nos campagnes d’usines pilotes.

Bien sûr, nous nous inquiétons toujours de la longueur et de l’efficacité des itinéraires, mais la complexité opérationnelle et l’utilisation de l’équipement sont également des considérations majeures. Nous passons d’innombrables heures à réfléchir aux moyens d’exécuter autant de réactions que possible dans un seul réacteur avant qu’une étape d’isolement ou de purification ne soit nécessaire. Malheureusement, cette capacité à prendre en compte la compatibilité mutuelle des conditions de réaction et l’impact des sous-produits souvent oubliés et des réactifs usés est une compétence rarement enseignée en dehors de l’industrie. Jusqu’à récemment, la norme pour la synthèse en plusieurs étapes dans le milieu universitaire était que chaque intermédiaire soit isolé et purifié à moins que de telles opérations ne soient impossibles. Mais cela a-t-il vraiment un sens ? Après tout, la meilleure façon de réduire le temps, les coûts et l’impact environnemental d’une synthèse est généralement d’éliminer les traitements et les purifications, et non de modifier les conditions de réaction.

Une synthèse totale récente de la quinine, un produit naturel légendaire, par Yujiro Hayashi et Takahiro Terunuma à l’Université de Tohoku au Japon remet bien en question ce dogme en condensant un grand nombre de transformations chimiques en seulement cinq séquences de réaction à un seul pot (accompagnées de seulement cinq purifications chromatographiques !).1

Le premier utilise une combinaison d’une réaction de Michael asymétrique organocatalytique et d’une réaction d’aza-Henry pour assembler rapidement un précurseur du cycle quinuclidine stéréodense de la molécule (figure 1). Astucieusement, une sulfonylamine est utilisée comme précurseur de la Boc-imine instable utilisée comme électrophile dans cette dernière étape et l’élimination du nitrite et le traitement donnent le premier intermédiaire isolé avec un bon excès énantiomérique et un bon rendement.

Schème

Les réactions du pot trois sont intéressantes (figure 2). Tout d’abord, il y a une activation en un seul pot et une élimination du sulfure d’aryle que je n’avais jamais vues auparavant. Classiquement, cela se fait par oxydation en sulfoxyde suivi d’un fort chauffage, mais ces conditions sont beaucoup plus douces. Plus impressionnant encore, ces conditions permettent à cette étape d’être couplée à une réduction par l’hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL) de l’ester en aldéhyde – une transformation délicate qui est souvent assez dure sans la présence de déchets d’une autre réaction.

Schème

À partir de là, seulement deux autres séquences d’un pot complètent la cible. Combien d’étapes cette synthèse représente-t-elle au total ? Les auteurs ne le disent pas, et je ne vais pas risquer une opinion. Mais je peux dire que je préfère exécuter cette synthèse que n’importe laquelle des nombreuses autres synthèses de quinine rapportées à ce jour – et pas seulement parce que je déteste faire la vaisselle.

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