La thérapie cellulaire CAR T a été lancée à Penn Medicine par Carl H. June, MD, professeur Richard W. Vague en immunothérapie à Penn et directeur du Center for Cellular Immunotherapies (CCI) au Abramson Cancer Center, dont les travaux ont conduit au premier Thérapie cellulaire CAR T pour la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B en 2017. Depuis lors, les thérapies cellulaires personnalisées ont révolutionné le traitement des cancers du sang, mais sont restées obstinément inefficaces contre les tumeurs solides, telles que le cancer du poumon et le cancer du sein.

« Nous voulons débloquer la thérapie cellulaire CAR T pour les patients atteints de tumeurs solides, qui incluent les types de cancer les plus couramment diagnostiqués », a déclaré June, l’auteur principal de la nouvelle étude. « Notre étude montre que le ciblage des régulateurs inflammatoires immunitaires mérite une enquête supplémentaire pour améliorer la puissance des lymphocytes T. »

L’un des défis de la thérapie cellulaire CAR T dans les tumeurs solides est un phénomène connu sous le nom d’épuisement des cellules T, où l’exposition persistante à l’antigène de la masse solide des cellules tumorales use les cellules T au point qu’elles ne sont pas capables de monter un réponse antitumorale. L’ingénierie des cellules T déjà épuisées de patients pour la thérapie cellulaire CAR T aboutit à un produit moins efficace car les cellules T ne se multiplient pas suffisamment ou ne se souviennent pas aussi bien de leur tâche.

Des études observationnelles antérieures ont fait allusion au régulateur inflammatoire Regnase-1 comme cible potentielle pour surmonter indirectement les effets de l’épuisement des lymphocytes T, car il peut provoquer une hyperinflammation lorsqu’il est perturbé dans les lymphocytes T, les ravivant pour produire une réponse antitumorale. L’équipe de recherche, y compris l’auteur principal David Mai, un étudiant diplômé en bio-ingénierie à l’École d’ingénierie et de sciences appliquées, et l’auteur co-correspondant Neil Sheppard, DPhil, chef du laboratoire d’ingénierie des cellules T de la CCI, ont émis l’hypothèse que cibler les apparentés, mais indépendants Le régulateur Roquin-1 pourrait en même temps stimuler davantage les réponses.

« Chacun de ces deux gènes régulateurs a été impliqué dans la restriction des réponses inflammatoires des lymphocytes T, mais nous avons constaté que les perturber ensemble produisait des effets anticancéreux beaucoup plus importants que de les perturber individuellement », a déclaré Mai. « En nous appuyant sur des recherches antérieures, nous commençons à nous rapprocher de stratégies qui semblent prometteuses dans le contexte des tumeurs solides. »

L’équipe a utilisé l’édition de gènes CRISPR-Cas9 pour assommer Regnase-1 et Roquin-1 individuellement et ensemble dans des cellules T de donneurs sains avec deux récepteurs immunitaires différents qui sont actuellement étudiés dans des essais cliniques de phase I : le M5 CAR ciblant la mésothéline (mesoCAR ) et le TCR 8F ciblant NY-ESO-1 (NYESO TCR). Aucun des produits de lymphocytes T modifiés ne cible le CD19, l’antigène ciblé par la plupart des thérapies cellulaires CAR T approuvées, car cet antigène n’est pas présent dans les tumeurs solides.

Après l’édition CRISPR, les cellules T ont été développées et infusées dans des modèles de souris à tumeur solide, où les chercheurs ont observé que le double knock-out entraînait au moins 10 fois plus de cellules T modifiées par rapport à la désactivation de la Regnase-1 seule, ainsi qu’une activité immunitaire antitumorale accrue et longévité des lymphocytes T modifiés. Chez certaines souris, cela a également conduit à une surproduction de lymphocytes, provoquant une toxicité.

« CRISPR est un outil utile pour éliminer complètement l’expression de gènes cibles tels que Regnase et Roquin, ce qui donne un phénotype clair, mais il existe d’autres stratégies à envisager pour traduire ce travail en milieu clinique, telles que des formes de régulation conditionnelle des gènes », dit Shepard. « Nous sommes certainement impressionnés par la puissance antitumorale qui a été libérée en éliminant ces deux protéines non redondantes en combinaison. Dans les études sur les tumeurs solides, nous constatons souvent une expansion limitée des cellules CAR T, mais si nous sommes capables de fabriquer chaque T cellules plus puissantes et les répliquer en plus grandes quantités, nous nous attendons à ce que les thérapies cellulaires T aient une meilleure chance d’attaquer les tumeurs solides. »

Parmi les autres auteurs figurent Omar Johnson, Jordan Reff, Ting-Jia Fan et John Scholler. La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (1P01CA214278, R01CA226983), le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, le Emerson Collective, la Fontaine Fellowship, la Norman and Selma Kron Research Fellowship et les Robert Wood Johnson Foundation Health Policy Research Scholars.