La chute dans l’apathie a diminué l’efficacité des thérapies CAR T-cell chez certains patients et a incité les scientifiques à essayer de trouver sa source. Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute et de la NYU Grossman School of Medicine montrent le rôle déterminant d’un groupe spécialisé de protéines dans les noyaux de nos cellules, appelés complexes mSWI/SNF (ou BAF), à la fois dans l’activation des cellules T pour attaquer le cancer et déclencher l’épuisement.

La découverte, rapportée en ligne aujourd’hui dans le journal Cellule moléculairesuggère que le ciblage de certains de ces complexes, soit par des technologies de coupure de gènes telles que CRISPR, soit avec des médicaments ciblés, pourrait réduire l’épuisement et donner aux cellules CAR T (et en général, à toutes les cellules T qui combattent les tumeurs) la capacité de résister au cancer .

« Les cellules CAR T et d’autres thérapies à base de cellules vivantes ont un énorme potentiel dans le traitement du cancer et de toute une gamme d’autres maladies », déclare l’auteur principal de l’étude, Cigall Kadoch, PhD, de Dana-Farber et du Broad Institute du MIT et de Harvard. « Pour atteindre ce potentiel, cependant, le domaine avait lutté avec le problème de l’épuisement. Nos résultats dans cette étude indiquent de nouvelles façons cliniquement exploitables de résoudre ce problème. »

Les lymphocytes T CAR (récepteurs antigéniques chimériques) sont fabriqués en collectant des milliers de lymphocytes T du système immunitaire d’un patient et en les équipant de gènes qui les aident à s’accrocher et à détruire les cellules cancéreuses. Une fois que les cellules modifiées se sont reproduites par millions, elles sont réinjectées au patient, où elles attaquent les cellules cancéreuses.

« Le problème est que la plupart des lymphocytes T modifiés, comme les lymphocytes CAR T, s’effondrent », explique Kadoch. « Ils s’activent, tout comme les cellules T normales de notre corps lorsqu’elles rencontrent une cellule infectée ou malade, mais elles arrêtent rapidement de proliférer et ne parviennent pas à attaquer. Nous et d’autres groupes avons voulu comprendre pourquoi : quels sont les déterminants d’épuisement des lymphocytes T ? »

La recherche au fil des ans a suggéré que l’épuisement (ainsi que l’activation et l’acquisition de caractéristiques de type mémoire) ne sont pas contrôlés par un seul gène ou quelques gènes, mais par la coordination de nombreux gènes qui, ensemble, génèrent un « programme » d’épuisement pour le cellule.

Kadoch et ses collègues ont commencé à se concentrer sur les complexes mSWI/SNF il y a des années en tant que régulateurs potentiels de ces programmes. Ces complexes, objet du Laboratoire Kadoch, sont de grandes machines moléculaires qui glissent le long du génome comme des curseurs sur une ligne de texte. Là où ils s’arrêtent, ils peuvent ouvrir des brins d’ADN, activant des gènes dans cette zone, et là où ils disparaissent, cela entraîne la fermeture de l’ADN et la fermeture de ces gènes.

De tels complexes sont considérés comme le type d’interrupteur principal qui pourrait potentiellement contrôler le programme d’épuisement. Kadoch et son équipe ont décidé de suivre leurs schémas tout au long de l’activation et de l’épuisement des lymphocytes T : pour déterminer où ils se situent sur le génome des lymphocytes T prêts au combat et comment ces positions changent à mesure que l’épuisement s’installe.

« Nous avons réalisé le profilage le plus complet jamais réalisé sur l’occupation de ces complexes dans les lymphocytes T au fil du temps, dans des contextes murins et humains », remarque Kadoch. « Nous avons constaté qu’ils se déplacent d’une manière spécifique à l’État, ce qui soulève la question de savoir pourquoi ils se déplacent ; comment savent-ils où aller dans chaque État ? »

Il s’est avéré que les plus grandes influences sur leur emplacement étaient certains facteurs de transcription, des protéines essentielles à l’activation d’ensembles de gènes hautement spécifiques. Les facteurs guident les complexes mSWI/SNF et les orientent vers des sites précis sur le génome.

« A chaque étape de l’activation et de l’épuisement des lymphocytes T, une constellation différente de facteurs de transcription semble guider ces complexes vers des emplacements spécifiques sur l’ADN », déclare Kadoch.

Alors que ce travail de profilage était en cours, le co-auteur principal Iannis Aifantis, PhD, et ses collègues de la NYU Grossman School of Medicine fermaient systématiquement les gènes des cellules T pour voir lesquels, lorsqu’ils étaient réduits au silence, ralentissaient ou arrêtaient le processus d’épuisement. « Nous avons constaté que tous les meilleurs résultats de notre criblage – les gènes dont l’inhibition avait le plus grand impact sur l’épuisement – encodaient les complexes mSWI/SNF qui sont au cœur du laboratoire de Cigall », raconte Aifantis. « Nos laboratoires ont ensuite réalisé ensemble une série détaillée d’expériences conjointes qui ont montré que si vous étouffez les gènes codant pour divers composants de ces complexes, non seulement les cellules T ne s’épuisent pas, mais elles prolifèrent encore plus qu’avant. »

Les deux laboratoires ont suivi ces découvertes en employant un groupe d’inhibiteurs et de dégradeurs à petites molécules nouvellement développés ciblant les complexes mSWI/SNF. Ils ont découvert qu’en réponse à ces inhibiteurs, les gènes qui favorisent l’épuisement des cellules sont devenus moins actifs tandis que ceux qui stimulent l’activation sont devenus plus actifs. « Nous avons essentiellement inversé le programme d’épuisement avec ces inhibiteurs », dit-elle, « et les cellules résultantes ressemblaient davantage à des caractéristiques de cellules T activées et semblables à la mémoire. »

Les résultats sont particulièrement opportuns étant donné que les premiers composés qui inhibent spécifiquement l’activité catalytique des complexes mSWI/SNF sont actuellement testés dans des essais cliniques de phase 1 pour le cancer. Des expériences sur des modèles animaux de mélanome, de leucémie myéloïde aiguë et d’autres contextes suggèrent la promesse de tels composés. En plus des changements favorables dans les cellules T, lorsque les groupes ont traité les animaux avec des cellules CAR T qui avaient été exposées à des inhibiteurs de mSWI/SNF, la croissance tumorale a été réduite.

« Nos laboratoires sont enthousiasmés par ces découvertes sur de nombreux fronts – de l’identification d’un autre exemple important du vaste répertoire de fonctions mSWI/SNF en biologie humaine, à l’opportunité de cibler ces fonctions pour améliorer les approches immunothérapeutiques pour le traitement du cancer et d’autres conditions.  » Dit Kadoch. « Nous avons encore beaucoup à faire dans cet espace, mais ce travail fournit de nouvelles fondations importantes. »

Les co-premiers auteurs de l’étude sont Elena Battistello, PhD, du Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, NYU Grossman School of Medicine, et Kimberlee Hixon, et Dawn E. Comstock, de Dana-Farber et du Broad Institute. Les co-auteurs sont W. Nicholas Haining, BM, BCh, et Jun Qi, PhD, de Dana-Farber ; Clayton K. Collings, PhD, Kasey S. Cervantes et Madeline M. Hinkley, de Dana-Farber et du Broad Institute ; Xufeng Chen, PhD, Javier Rodriguez Hernaez, MSc, Soobeom Lee, MSc, Konstantinos Ntatsoulis, MSc, et Aristotelis Tsirigos, PhD, du Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, NYU Grossman School of Medicine ; Kathryn Hockemeyer, MD, PhD, de NYU et Dana-Farber ; Annamaria Cesarano, MSc, et Fabiana Perna, MD, PhD, de l’École de médecine de l’Université de l’Indiana ; et Matthew T. Witkowski, PhD, de l’Université du Colorado.

Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health (subventions 1F31CA271427-0, 5F30CA239317, T32GM007753, T32GM144273 et 1DP2CA195762), la Fondation nationale suisse des sciences ; la Fondation de recherche sur le lymphome ; l’Institut national du cancer (subventions 5R01CA173636, 5R01CA228135, 5P01CA229086, 5R01CA242020, 1R01CA243001 et 1R01CA252239); le Mark Foundation for Cancer Research Emerging Leader Award, la Fondation Vogelstein. Le centre de technologie du génome de NYU Langone est partiellement soutenu par la subvention de soutien du centre de cancérologie P30CA016087 au centre de cancérologie Laura et Isaac Perlmutter.