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L’ensemble de la voie de biosynthèse de l’actinopyridazone a été dévoilé, révélant qu’une étape de formation d’anneaux médiée par une protéine porteuse sans précédent est la clé de sa synthèse.
Les composés cycliques contenant des liaisons azote-azote tels que le pyrazole, le triazole, la pyridazine et bien d’autres sont des éléments de base essentiels pour une variété de composés médicinaux, à la fois naturels et synthétiques. La biosynthèse de certains de ces composés repose sur la formation de liaisons simples azote-azote (NN) entre les acides aminés. Cependant, les mécanismes par lesquels une diversité de composés est possible sont mal compris.
Le Dr Kenichi Matsuda et le professeur Toshiyuki Wakimoto de l’Université d’Hokkaido ont dirigé une équipe pour élucider la voie de biosynthèse de l’actinopyridazinone, un composé cyclique contenant une liaison NN qui est un échafaudage important pour les médicaments synthétiques. Leurs conclusions ont été publiées dans la revue Édition internationale de chimie appliquée.
« L’actinopyridazinone est produite par Streptomyces, un genre de bactérie qui est à l’origine de la majorité des antibiotiques d’origine naturelle », explique Wakimoto. « C’est le premier composé naturel connu à posséder un cycle dihydropyridazinone. Cet anneau est également connu sous le nom de « noyau merveilleux », car il a été largement étudié en tant que précurseur d’un large éventail de médicaments. »
Dans des travaux antérieurs, l’équipe a utilisé la bioinformatique pour identifier un groupe de séquences de gènes potentiellement impliquées dans la biosynthèse de produits naturels contenant des liaisons NN, et à partir de ces séquences génomiques, ils ont découvert la nouvelle classe de composés appelés actinopyradizones. Grâce à une série d’expériences génétiques et biochimiques, ils ont également pu dévoiler les premières étapes de la voie; dans cette étude, ils se sont concentrés sur la compréhension de la formation du cycle dihydropyridazone.
Le groupe de gènes apy est le groupe de gènes biosynthétiques associé à la synthèse d’actinopyradizone. Il contient 17 gènes potentiels ; études knock-out ont indiqué que dix de ces – apy1, apy2, apy3, apy4, apy6, apy8, apy9, apy10, apy11 et apy13 — étaient nécessaires à la synthèse d’actinopyradizone. Les analyses biochimiques des knock-out ont permis à l’équipe de déduire qu’Apy3, une synthétase/ligase dépendante de l’AMP, Apy4, une sérine hydrolase, et Apy6, une fusion protéine porteuse-rhodanese, étaient les principales protéines responsables de la formation de l’anneau dihydropyridazone.
« Apy6 fonctionne comme une molécule porteuse ; et Apy3 charge le composé intermédiaire sur Apy6 », explique Matsuda. « Apy4 catalyse alors l’élimination d’un groupe acétyle (-COCH3); la molécule résultante est instable et réagit spontanément pour former un cycle dihydropyridazone. La caractéristique la plus notable de la biosynthèse de l’actinopyridazone est la machinerie sans précédent médiée par la protéine porteuse pour la formation de dihydropyridazinone. »
Matsuda a déclaré que cette étude est la première description de la voie de biosynthèse de l’actinopyradizone, et n’est que la deuxième étude à rapporter la biosynthèse dépendante de l’enzyme d’une structure cyclique contenant une liaison NN. Le premier de ces composés est l’acide pipérazique, dont les voies de biosynthèse sont totalement indépendantes ; par conséquent, cette étude a également mis en évidence que les voies de biosynthèse des composés cycliques contenant des liaisons NN sont très diverses.
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